文 | 氨基观察

　　时至今日，痛经依然没有对症的药物可用。

　　尽管在社会观念中，痛经被视为女性的寻常之痛。很多女性选择忍一忍或是止痛药来熬过经期疼痛，也很少有人为此特地就医。

　　然而，痛经并非总是无害的，这种隐忍有可能埋藏着极大隐患。

　　痛经，尤其严重的痛经，很可能是一种病——子宫内膜异位症。子宫内膜异位症远不止痛经那么简单，不仅可以侵袭周围组织和其他器官，导致复杂的症状，还容易在治疗后反复发作，直到绝经后才能缓解，给患者带来无尽的痛苦折磨，甚至被叫做“不死的癌症”。

　　在这背后，原因固然是多方面的。比如，错误的、固化的社会观念；比如无论患者还是医护人员，对子宫内膜异位症均缺乏早诊断、早治疗的意识；最重要的是，由于缺钱、缺数据等种种原因，药企鲜少踏足这一领域，这也导致临床上一直缺乏有效治疗手段。

　　子宫内膜异位症的处境，或许也只是万千疾病中的冰山一角，这也是科技进步昌明下的阴暗面。

　　而这种错综复杂的局面，也很难在一夕之间得到彻底扭转。

　　但是，我们依然保持期待。当越来越多女性意识到不舒服需要被看见，当子宫内膜异位症逐步得到重视，新的变化就将孕育而生。

　　01 “不死的癌症”

　　子宫内膜异位症，是一种由子宫内膜脱离正常位置生长而引起的疾病。

　　简单来说，子宫内膜细胞原本是“居住”在宫腔内黏膜层上，在雌、孕激素的调控下发生周期性的改变。它可能会定期脱落，混迹于经血排出体外，也可能会成为受精卵发育的温床。

　　但是，部分“叛逆”的子宫内膜逃离了宫腔，在盆腔腹膜、卵巢、子宫表面以及宫骶韧带等部位“安营扎寨”，引发一系列不适症状以及不良后果。

　　作为内异症最主要的临床表现，痛经，就是身体发出的求救信号。

　　当然，子宫内膜异位症远不止痛经那么简单，不仅可以侵袭周围组织和其他器官，导致复杂的症状，还容易在治疗后反复发作，直到绝经后才能缓解。这种野蛮生长、难以根治的特性，以及它带给患者的痛苦折磨，让其被叫做“不死的癌症”。

　　作为一种复杂的疾病，子宫内膜异位症影响着全球许多妇女。有流行病学调查显示：约10%的生育期女性患有子宫内膜异位症，世界范围内的患病人数可能接近甚至超过2亿，亚洲的发病人数超过其他各大洲的总和。

　　真实的数据可能会更高。世界卫生组织的子宫内膜异位症专题中提到，一些地区的公众和部分医务人员缺乏对子宫内膜异位症早诊断、早治疗的意识，很多人都以为痛经、盆腔痛是必须忍耐的正常过程，因此耽误了及早就医和诊疗。

　　患者层面也是如此，对痛经重视不足，也是导致内异症延迟确诊的重要原因。

　　此外，内异症的延迟确诊，也与其缺乏有效的无创性诊断方法有关。以往临床上，通常只能借助腹腔镜手术直接观察子宫内的组织来诊断。这种方式虽被视为内异症诊断的“金标准”，但却会造成创伤，成本太大。

　　此外，超声检查虽然也是内异症的主要检查手段，但其准确度有限；另一种诊断方式是妇科查体（双合诊、三合诊），能够根据病变的位置准确识别内异症，尤其是深部浸润型内异症。

　　然而，查体的结果与医师的经验、检查技巧有很大关系，并非所有医生都能熟练掌握。

　　02 研究负循环

　　时至今日，尚没有彻底治愈子宫内膜异位症的办法，所有的治疗手段大都是为了控制或缓解症状。最常见的就是服用止痛药，以及激素类避孕药物等抑制病灶发展，严重的情况可能要转向手术，切除子宫内膜异位症引起的病变，甚至完全切除子宫。

　　通常情况下，患者规模庞大、治疗手段匮乏，意味着商业化前景广阔，往往会吸引药企的研发布局。但这一点，在子宫内膜异位症这里，似乎并不成立。

　　一方面，在任何条件下，开发药物都不是一件容易的事。尤其是当对疾病没有很好的了解时，这个过程会更加困难。

　　至今，子宫内膜异位症的发病机制尚未明确。

　　医学界有一些理论能部分解释子宫内膜异位症的发生，最流行的理论是1927年Sampson 提出的种植学说。该学说认为是宫腔内的子宫内膜漂流到其他部位并种植了下来，形成了内异症的病灶。

　　围经期的腹腔镜检查发现，90%的女性都有经血逆行的现象，但发生子宫内膜异位症的只是很少一部分人。这意味着除了内膜的迁移之外，或许还有其他因素参与了病灶的形成，如基因突变、免疫功能改变、内分泌信号异常等。

　　换句话说，即便有些理论看起来很合理，也仍然无法解释很多问题，这使得子宫内膜异位症的成因至今尚未明晰，自然也难以根据病因采取相应的预防治疗措施。

　　另一方面，信息赤字，是相关药物研发匮乏的关键原因。

　　研究人员有时会使用生物库——从组织、血液和DNA样本中收集医学和生物数据——来识别疾病的分子标志物，或开发有效的诊断方法。如果由政府资助的项目收集，数据通常会发布或提供给科学家，为药物研究提供了起点。

　　但是，按照贝勒医学院妇产科副教授兼临床医生Baburek和Joseph Nassif的说法，这种资源在子宫内膜异位症中十分有限。当然，改变正在发生，美国正在试图为所有患有子宫内膜异位症的患者做一个数据库。

　　事实上，这种信息不足根深蒂固。90年代末，FDA还建议将育龄妇女排除在参加第1阶段和第2阶段临床试验之外，即使她们使用的是避孕药具。这些政策是为了应对药物沙利度胺引起的出生缺陷而制定的。

　　1993年的一项法律要求将妇女和少数民族纳入美国国家卫生研究院资助的临床研究中，但是阻止妇女参与试验的效果，一直延续到今天。

　　2022年的一项研究发现，在2016年至2019年期间，美国进行的药物和医疗设备第1至第3阶段试验的参与者中，女性占41%。与女性在心脏病和精神障碍等一些疾病中占总患者人口的比例相比，女性参与临床的代表性远不足。

　　这些研究差距以及它们可能造成的临床信息、资源不足，最终使女孩、妇女处于“巨大劣势”。

　　这让事情陷入了一个负循环，尽管这种疾病很普遍，但人们对它了解甚少。

　　03 药企的撤退

　　当然，一切的根源或许还要指向，钱。子宫内膜异位症研究资金非常不足，药企也很少涉足这一领域。

　　事实上，与其他药物研发领域相比，女性健康仍然资金不足。对美国国立卫生研究院支持的研究的分析发现，主要影响男性的疾病获得了更多的资金。主要影响获得投资的妇女的疾病通常在肿瘤学领域，如乳腺癌和卵巢癌以及生殖医学。

　　硅谷银行的数据则显示，2019年，美国和欧洲在3225笔生物制药交易中投资了1220亿美元，这其中，只有13亿美元投资于女性健康生物制药公司。

　　缺乏资金，是导致生物技术公司停止研究候选药物或优先考虑其他项目的主要原因。

　　与此同时，庞大的未满足的临床需求，与最终的商业回报不成正比，也极大地影响着药企的投入热情。

　　最初被批准用于治疗前列腺癌的激素疗法Lupron Depot，在美国被批准用于控制与子宫内膜异位症相关的疼痛。

　　过去十年里，FDA还批准了另外两种用于子宫内膜异位症疼痛管理的产品：2018年的艾伯维的Orilissa，以及2022年的辉瑞和合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree。

　　然而，这些药物的价格很高，Orilissa和Myfembree每月按各自的标价计算超过1000美元。它们也无法从根源解决疾病，且由于有可能降低骨密度，最多只能使用两年。

　　正因此，Orilissa和Myfembree的销售额并不理想。其中，Orilissa在获批三年后，艾伯维还曾试图出售该药物所在的妇女保健单位，但交易并未实现。这款药物的销售额也不再单独报告，而是与艾伯维财报中的“其他关键产品”一起汇总。

　　艾伯维上一次报告Orilissa的净收入是在2021财年，当时其在美国的销售额是1.39亿美元。

　　即使是大药企，出于回报的考虑也不得不转而追求其他领域：拜耳曾是妇女健康领域的主要参与者，去年它表示将把重点从妇女健康转移到免疫学、罕见疾病和神经学。

　　拜耳长期以来一直在销售一种名为Visanne的激素药物，用于治疗子宫内膜异位症相关疼痛。其还与美国和英国的研究人员合作，帮助识别了可能与子宫内膜异位症相关的炎症基因。拜耳发言人表示，虽然这一发现似乎指向了可能的非激素药物靶点，但进一步的研究“最终并没有推进开发”。

　　根据路透社的报道，原因是拜耳在女性健康领域的总体工作，“没有达到预期”。

　　04 总结

　　子宫内膜异位症的处境，或许也只是万千疾病中的冰山一角。

　　毕竟，人体是神秘而又复杂的组织，而相关疾病机制、临床数据的缺失，更是让我们对众多疾病的认识依然匮乏，这也是科技进步昌明下的阴暗面。

　　加上固有、错误的疾病社会认知，也会进一步阻碍新的变化发生。

　　但是，我们仍要保持期待。挫折和风险一直都是新药研发路上的常客，这并不会改变新药向前的趋势。开创性的研究往往是技术触发点，导致了新药研究的爆炸式增长。

　　无论子宫内膜异位症还是其他亟需新的治疗手段的疾病，都在等待这样一个触发点。